Opioides, Analgesia Y Control Del Dolor

El dolor es un componente de prácticamente todas las patologías clínicas, y el manejo del dolor es un imperativo clínico primario. Los opioides son un pilar en el tratamiento del dolor agudo, pero en los últimos años se ha cuestionado la eficacia y la seguridad de su utilización a largo plazo para tratar el dolor crónico, ya que han aumentado los casos de adicción y muerte por su uso indebido. Los opioides ya no son un tratamiento de primera línea para el dolor crónico, y un enfoque más conservador puede incluir otras clases de medicamentos, como los NSAID, los anticonvulsivos y los antidepresivos.
Antes de continuar con la información acá te dejo la fuente de nuestra información el libro de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica 13a edición Cap. 20.
El término opioide se refiere a compuestos estructuralmente relacionados con los productos que se encuentran en el opio, palabra derivada de opos que es la palabra griega para “jugo”; los opioides naturales se derivan de la resina de la adormidera, Papaver somniferum. Los opioides incluyen los alcaloides naturales vegetales, como la morfina, la codeína, la tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es cualquier agente que tiene las propiedades funcionales y farmacológicas de un opioide. Los opioides endógenos son ligandos naturales para los receptores de opioides que se encuentran en los animales. El término endorfina no sólo se usa como sinónimo de péptidos opioides endógenos, sino que también se refiere a un opioide endógeno específico, la β-endorfina. El término narcótico se deriva de la palabra griega narcóticos, para “entumecimiento” o “estupor”. Aunque el término narcótico originalmente se refería a cualquier droga que indujera narcosis o sueño, la palabra se ha asociado con los opioides y se usa a menudo en un contexto legal para referirse a sustancias con abuso o potencial adictivo.
En general, los opioides son moderadamente bien absorbidos del tracto gastrointestinal; la absorción a través de la mucosa rectal es adecuada, y algunos agentes (p. ej., morfina, hidromorfona) están disponibles en supositorios. Los opioides más lipófilos se absorben fácilmente a través de la mucosa nasal o bucal. Aquellos con la mayor liposolubilidad también pueden ser absorbidos por vía transdérmica. Los opioides, en particular la morfina, se han usado ampliamente por administración intrarraquídea para producir analgesia a través de una acción espinal. Estos agentes muestran un movimiento transdural útil adecuado para permitir su uso epidural.
Con la mayoría de los opioides, incluida la morfina, el efecto de una dosis dada es menor después de la administración oral que después de la administración parenteral debido a un metabolismo de primer paso variable pero significativo en el hígado. Por ejemplo, la biodisponibilidad de las preparaciones orales de morfina es sólo de aproximadamente 25%. La forma de la curva de tiempo-efecto también varía con la vía de administración, por lo que la duración de la acción a menudo es algo más larga con la vía oral.
Se puede lograr un alivio adecuado del dolor con la administración oral de morfina. La analgesia satisfactoria en pacientes con cáncer se asocia con una amplia gama de concentraciones estables de morfina en plasma (16-364 ng/mL) . Cuando la morfina y la mayoría de los opioides se administran por vía intravenosa, actúan con rapidez. Sin embargo, los compuestos más liposolubles (p. ej., fentanilo) actúan más rápidamente que la morfina después de la administración subcutánea debido a las diferencias en las velocidades de absorción y entrada en el CNS. En comparación con otros opioides liposolubles como la codeína, la heroína y la metadona, la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica a un ritmo considerablemente menor.

Con la mayoría de los opioides, incluida la morfina, el efecto de una dosis dada es menor después de la administración oral que después de la administración parenteral debido a un metabolismo de primer paso variable pero significativo en el hígado. Por ejemplo, la biodisponibilidad de las preparaciones orales de morfina es sólo de aproximadamente 25%. La forma de la curva de tiempo-efecto también varía con la vía de administración, por lo que la duración de la acción a menudo es algo más larga con la vía oral.
Se puede lograr un alivio adecuado del dolor con la administración oral de morfina. La analgesia satisfactoria en pacientes con cáncer se asocia con una amplia gama de concentraciones estables de morfina en plasma (16-364 ng/mL) . Cuando la morfina y la mayoría de los opioides se administran por vía intravenosa, actúan con rapidez. Sin embargo, los compuestos más liposolubles (p. ej., fentanilo) actúan más rápidamente que la morfina después de la administración subcutánea debido a las diferencias en las velocidades de absorción y entrada en el CNS. En comparación con otros opioides liposolubles como la codeína, la heroína y la metadona, la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica a un ritmo considerablemente menor.
 El uso principal de un opioide es para la analgesia. Los efectos analgésicos de la meperidina son detectables aproximadamente 15 min después de la administración oral, alcanzan un pico en 1-2 h y desaparecen gradualmente. El inicio del efecto analgésico es más rápido (dentro de los 10 min) después de la administración subcutánea o intramuscular, y el efecto alcanza un pico en más o menos 1 h, que se corresponde estrechamente con las concentraciones máximas en plasma. En uso clínico, la duración de la analgesia efectiva es de aproximadamente 1.5-3 h. La depresión respiratoria máxima se observa dentro de 1 h de la administración intramuscular, y hay un retorno hacia la normalidad que comienza aproximadamente a las 2 h. En general, 75-100 mg de hidrocloruro de meperidina por vía parenteral es aproximadamente equivalente a 10 mg de morfina. En términos de efecto analgésico total, cuando la meperidina se administra por vía oral tiene aproximadamente un tercio de la eficacia que presenta cuando se administra por vía parenteral.

Proopiomelacortina

El principal péptido opioide derivado de POMC es el potente agonista opioide β-endorfina. La secuencia de POMC también se procesa en una variedad de péptidos no opioides, que incluyen ACTH, α-MSH y β-LPH. Aunque la β-endorfina contiene la secuencia de met-encefalina en su extremo amino terminal, por lo general no se convierte en este péptido.

Distribución del receptor opioide

Como se define por la distribución de la proteína del receptor, el mensaje, la unión del ligando y los efectos farmacológicos iniciados por las moléculas opioides, todos los receptores opioides están ampliamente distribuidos en la periferia y el neuroeje en el soma y los terminales de las células neuronales. Menos apreciada es la presencia de sitios de unión a opioides en una variedad de células no neuronales, que incluyen tipos de células de macrófagos (microglia periférica y central) y astrocitos.

Ligandos del receptor opioide

Los ligandos del receptor opioide se pueden definir ampliamente por sus propiedades funcionales como agonistas y antagonistas en el receptor particular.

Agonistas

Se han desarrollado agonistas altamente selectivos para los tres sitios de unión (p. ej., DAMGO para MOR, DPDPE para DOR y U-50,488 para KOR). Es un hecho que todos los agonistas clínicamente
útiles están dirigidos al receptor μ. Los ligandos que se unen específicamente pero tienen actividad intrínseca limitada se denominan agonistas parciales; para MOR, uno de tales ligandos es la buprenorfina.

Antagonistas

Los antagonistas opioides comúnmente utilizados, como la naloxona o la naltrexona, son panantagonistas con afinidad por todos los receptores opioides conocidos. Los antagonistas para receptores opioides específicos se han desarrollado para investigación (véase tabla 20-3) e incluyen
análogos cíclicos de somatostatina, como CTOP (D-Fe-CisTir-D-Trp-Orn-Tr-Pen-Tr-NH2) como MOR antagonista, un derivado de naloxona llamado naltrindol como antagonista de DOR, y un derivado bivalente de naltrexona llamado nor-BNI como antagonista de KOR.

Estructura del receptor opioide

Cada uno de los receptores opioides consiste en un extremo N terminal extracelular, siete hélices TM, tres circuitos extra e intracelulares y un extremo C terminal intracelular característico de los GPCR
Todos los receptores opioides muestran un bolsillo de unión formado
por TM3-TM7.
• El bolsillo en el receptor respectivo está parcialmente cubierto por los circuitos extracelulares, que, junto con los extremos extracelulares de los segmentos TM, proporcionan una selectividad que confiere una puerta, lo cual permite que los ligandos, particularmente los péptidos, sean diferencialmente accesibles para los diferentes tipos de receptores. Así, los alcaloides (p. ej., la morfina) se unen en el núcleo de la porción TM del receptor, mientras que los ligandos peptídicos grandes se unen a los circuitos extracelulares. Como se señaló son los circuitos extracelulares los que muestran la mayor diversidad estructural a través de los receptores.
• La selectividad se ha atribuido a los circuitos extracelulares: primero y tercero para el MOR, segundo para el KOR y tercero para el DOR. Se cree que los antagonistas alcaloides se unen más profundamente en el bolsillo, obstaculizan estéricamente los cambios conformacionales y
llevan a un antagonismo funcional. • En la membrana, los receptores opioides pueden formar homo y heterodímeros, con lo que alteran las propiedades farmacológicas de los receptores. Por tanto, la diversidad de respuestas se incrementa más allá de los monómeros MOR, DOR y KOR básicos.
• La heterodimerización y la homodimerización de los receptores de opioides y su tránsito de posactivación son importantes para comprender la selectividad de varios ligandos y las respuestas fisiológicas a ellos. El desarrollo de la tolerancia a los opioides puede implicar mecanismos de tránsito de receptores.
• Existen variantes de empalme para los receptores opioides. Por ejemplo, el gen para el MOR humano tiene al menos dos promotores, exones múltiples, con muchos exones que generan como mínimo 11 variantes de empalme que codifican múltiples isoformas de unión a morfina, que varían ampliamente en su extremo carboxilo. Este empalme alternativo tal vez sea crucial para la diversidad de receptores y respuestas.

Señalización del receptor opioide

El MOR, el DOR y el KOR se unen a las proteínas Gi/Go sensibles a la toxina pertussis. En la activación del receptor, el acoplamiento Gi/Go da como resultado una serie de eventos intracelulares mediados por subunidades α y βγ de estas proteínas G (véase figura 20-3), que incluyen:
• Inhibición de la actividad de AC.
• Apertura reducida de canales de Ca2+ dependientes de voltaje (reduce la liberación de neurotransmisores de las terminales presinápticas).
• Estimulación de la corriente de K+ a través de varios canales, incluyendo GIRK (hiperpolariza e inhibe las neuronas postsinápticas).
• Activación de PKC y PLCβ.

Regulación de la posactivación del tránsito del receptor opioide; agonismo opioide sesgado

La internalización de los MOR y DOR aparentemente ocurre a través de vías endocíticas parcialmente distintas, lo que sugiere interacciones específicas del receptor con diferentes mediadores del tránsito intracelular. Estos procesos pueden inducirse diferencialmente como una función de la estructura del ligando. Por ejemplo, ciertos agonistas, como etorfina y encefalinas, causan internalización rápida del receptor, mientras que la morfina no causa internalización de MOR, aunque disminuye igualmente la actividad de AC.

Efectos de la activación aguda y crónica del receptor opioide

Además del previsto alivio del dolor, la ocupación agonista de los receptores de opioides durante intervalos a corto y largo plazos conduce a la pérdida del efecto, con propiedades distinguibles relacionadas con el desarrollo de la tolerancia y la dependencia.

Desensibilización

Frente a una activación transitoria (de minutos a horas), se produce tolerancia o desensibilización aguda que es específica para ese receptor y desaparece con un curso temporal paralelo al aclaramiento del agonista.

La tolerancia a los opioides se refiere a una disminución en la efectividad aparente del agonista opioide con administración agonista continua o repetida (durante días a semanas), que, después de la eliminación del agonista, desaparece durante varias semanas. Esta tolerancia se refleja en una reducción en el efecto máximo alcanzable o un cambio en la curva de dosis-respuesta.

La dependencia representa un estado de adaptación manifestado por un síndrome de abstinencia que se produce al interrumpir la exposición al fármaco (p. ej., debido a la abstinencia del fármaco) o la administración de un antagonista (p. ej., naloxona). La dependencia es específica de la clase del fármaco y el receptor implicados.

La adicción es un patrón de comportamiento caracterizado por el uso compulsivo de un fármaco. Los efectos positivos y de recompensa de los opioides se consideran el componente impulsor para iniciar su uso recreativo. Esta propiedad de recompensa positiva está sujeta al desarrollo de la tolerancia. Dada la naturaleza aversiva de los síntomas de abstinencia, evitar y aliviar los síntomas de abstinencia puede convertirse en la motivación principal para el consumo compulsivo de fármacos.

Los mecanismos subyacentes a la tolerancia crónica y a la dependencia/abstinencia son controvertidos. Varios tipos de eventos pueden contribuir.

Disposición del receptor

La desensibilización aguda o la internalización del receptor pueden desempeñar un papel en el inicio de la tolerancia crónica, pero no son suficientes para explicar los cambios persistentes observados. Por ejemplo, la morfina, a diferencia de otros agonistas μ, no promueve una internalización del MOR significativa, la fosforilación del receptor o la desensibilización.

Los opioides, en dependencia de las especificidades de sus receptores, producen una variedad de efectos consistentes con los roles desempeñados por los sistemas orgánicos con los cuales se asocian los receptores.Aunque el uso clínico primario de los opioides está dado por sus propiedades analgésicas, ellos producen una serie de otros efectos. Esto no es sorprendente si se tiene en cuenta la amplia distribución de los receptores opioides en el cerebro, la médula espinal y la periferia. 

Analgesia

Los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia y euforia (cambios en el estado

de ánimo y el entorpecimiento mental). Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, éstos informan que el dolor es menos intenso o que desaparece por completo.

Además del alivio de la angustia, algunos pacientes pueden experimentar euforia.

Cualquier análisis significativo sobre la acción de los agentes analgésicos debe incluir la apreciación de que todo dolor no es el mismo, y que una serie de variables contribuyen al informe del dolor por parte del paciente y, por tanto, al efecto del analgésico. Heurísticamente, es posible pensar

que el dolor consiste en varios conjuntos distintos de eventos, descritos en las siguientes secciones:

Nocicepción aguda. La activación aguda de aferentes sensoriales pequeñas de umbral elevado (fibras Aδ y C) genera entrada transitoria dependiente del estímulo en la médula espinal, que a su vez conduce a la activación de las neuronas del asta dorsal que se proyectan contralateralmente hacia el tálamo y de allí a la corteza somatosensorial.

Lesión tisular. Después de una lesión tisular o inflamación local (p. ej., quemadura local de la piel, dolor de muelas, articulación reumatoidea) se produce un estado de dolor constante que se caracteriza por ardor, palpitaciones o dolor y una respuesta de dolor anormal denominada hiperalgesia, que puede ser provocada por estímulos inocuos o levemente aversivos (agua tibia del baño en una quemadura solar, extensión moderada de una articulación lesionada).

Lesión nerviosa. La lesión de un nervio periférico produce cambios anatómicos y bioquímicos complejos en el nervio y la médula espinal que inducen disestesias espontáneas (dolor súbito, dolor ardiente) y alodinia (dolor al tocar ligeramente). Este estado de dolor por lesión nerviosa puede

no depender de la activación de aferentes pequeñas, pero puede iniciarse por aferentes sensoriales de bajo umbral (p. ej., fibras Aβ).

Las acciones analgésicas de los opioides después de administración sistémica representan acciones en el cerebro, la médula espinal y, en algunos casos, la periferia.

Acciones supraespinales. Las microinyecciones de morfina en varias regionescerebrales  altamente circunscritas producirán una analgesia potente que es reversible con naloxona, un antagonista de MOR. El mejor caracterizado de estos sitios es la región PAG mesencefálica. Existen variosmecanismos por los cuales l os opioides con acción limitada a PAG pueden actuar para alterar la transmisión nociceptiva.

Acción de los opioides en la médula espinal. La acción local de los opioides en la médula espinal presionará selectivamente la descarga de las neuronas del cuerno dorsal espinal evocadas por fibras nerviosas aferentes pequeñas (alto umbral) pero no grandes (bajo umbral). La administración intratecal de opioides en animales que van desde el ratón hasta el ser humano atenuará de manera confiable la respuesta del organismo a una variedad de estímulos somáticos y viscerales que de otra forma provocaríanestados de dolor.

Acción periférica. La aplicación directa de altas concentraciones de opioides a un nervio periférico puede, de hecho, producir una acción similar a la del anestésico local, pero este efecto no se revierte con la naloxona y se cree que refleja una acción “inespecífica”. Por el contrario, en sitios periféricos en condiciones de inflamación donde hay una sensibilidad terminal aumentada que conduce a una respuesta de dolor exagerada (p. ej., hiperalgesia), la inyección directa de opioides produce una

acción local que puede ejercer un efecto normalizador sobre los umbrales hiperbolizados.

Alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa

Los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del estado de ánimo (incluidas las propiedades de recompensa) son complejos y no se comprenden del todo. Los sistemas neuronales que median el refuerzo de los opioides se superponen, pero son distintos de los implicados en la dependencia física y la analgesia.

Aunque los efectos de los opioides sobre la respiración se demuestran con facilidad, rara vez ocurre depresión respiratoria clínicamente significativa con dosis analgésicas estándar en ausencia de otras variables contribuyentes  (analizadas en las siguientes secciones). Sin embargo, se debe destacar que la depresión respiratoria representa la causa principal de morbilidad secundaria a la terapia con opioides. En los seres humanos, la muerte por envenenamiento con opioides casi siempre se debe a un paro respiratorio u obstrucción.

Los opioides similares a la morfina deprimen la respiración a través de MOR mediante varios mecanismos:

• Efecto depresivo directo en la generación de ritmo.

• Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de CO2.

• Efecto sobre los quimiosensores del cuerpo carotídeo y aórtico que reduce las respuestas ventilatorias que normalmente son conducidas por la hipoxia.

Sedación

Los opioides pueden producir somnolencia y deterioro cognitivo. Tal depresión puede aumentar la insuficiencia respiratoria. Estos efectos generalmente se observan después del inicio de la terapia con opioides o después del incremento de la dosis.

La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis está bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje HPA. En general, los opioides similares a la morfina reducen la liberación de un gran número de hormonas HPA.

En los hombres, la terapia aguda con opioides reduce el cortisol, la testosterona y las gonadotropinas en plasma. La inhibición de la función suprarrenal se refleja por la reducción de la producción de cortisol y la reducción de los andrógenos suprarrenales (DHEA). En las mujeres, la morfina también dará como resultado una liberación menor de LH y FSH. Tanto en hombres como en mujeres, la terapia permanente puede dar lugar a endocrinopatías, incluido el hipogonadismo hipogonadotrófico.

En los hombres, esto puede provocar una disminución de la libido y, con una exposición prolongada, características sexuales secundarias reducidas.

Prolactina. La liberación de prolactina desde la parte anterior de la hipófisis está bajo control inhibitorio por DA liberada por las neuronas del núcleo arcuato. Los agonistas MOR actúan presinápticamente en estas terminales liberadoras de DA para inhibir la liberación de DA y de ese

modo aumentar la prolactina plasmática.

Hormona antidiurética y oxitocina. Los efectos de los opioides en la liberación de ADH y oxitocina son complejos. Estas hormonas se sintetizan en el pericarion de las neuronas magnocelulares en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se liberan desde la hipófisis posterior.

Los agonistas de MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado de vigilia y bloquean la dilatación pupilar refleja durante la anestesia. El flujo parasimpático desde el núcleo de Edinger Westphal activa el flujo parasimpático a través del ganglio ciliar hasta la pupila, produciendo constricción.

Medicamentos opiodes empleados clínicamente

La mayoría de los agonistas opioides de uso clínico se presentan en la siguiente tabla donde se especifica sus dosis respectivas de manera oral y parenteral estos fármacos son relativamente selectivos para los MOR. Producen analgesia, afectan el estado de ánimo y el comportamiento gratificante, y alteran las funciones respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina.

Los agonistas KOR, con algunas excepciones (p. ej., butorfanol), no suelen emplearse para el tratamiento a largo plazo porque pueden producir efectos disfóricos y psicotomiméticos. Los agonistas DOR, aunque son analgésicamente activos, no han encontrado utilidad clínica, y los agonistas NOR carecen de efectos analgésicos. Los opioides que son relativamente selectivos para los receptores a dosis más bajas pueden interactuar con tipos de receptores adicionales cuando se administran en dosis altas, especialmente a medida que se aumentan las dosis para superar la tolerancia.

Antagonistas opioides

Una variedad de agentes se unen competitivamente a uno o más de los receptores opioides, muestran poca o ninguna actividad intrínseca y antagonizan de forma sólida los efectos de los agonistas de receptores.
El nalmefeno es un antagonista MOR relativamente puro más potente que la naloxona. La mayoría de estos agentes son más o menos liposolubles y tienen una penetración excelente en el CNS después de la administración sistémica . Un reconocimiento de antagonismo limitado a sitios periféricos, como por ejemplo para controlar el estreñimiento inducido por opioides, condujo al desarrollo de agentes que tienen una biodisponibilidad del CNS pobre, como la metilnaltrexona.
Los antagonistas opioides tienen una utilidad terapéutica obvia en el tratamiento de la sobredosis de opioides. En circunstancias normales, estos antagonistas producen pocos efectos en ausencia de un agonista exógeno.
Sin embargo, bajo ciertas condiciones (p. ej., choque), cuando se activan los sistemas opioides endógenos, la administración de un antagonista opioide solo puede tener efectos positivos sobre los cambios hemodinámicos.

Consideraciones terapéuticas en el control del dolor

En estados de dolor agudo, los opioides reducirán su intensidad. Sin embargo, generalmente permanecerán los signos físicos (como la rigidez abdominal con un abdomen agudo). El alivio del dolor puede facilitar la referencia de la historia y el examen en la sala de urgencias, así como la capacidad del paciente para tolerar los procedimientos de diagnóstico.

Los problemas que surgen en el alivio del dolor asociado con afecciones crónicas son más complejos. La administración diaria repetida de analgésicos opioides eventualmente producirá tolerancia y cierto grado de dependencia física. El grado dependerá del fármaco en particular, la frecuencia de administración, la cantidad administrada, la predisposición genética y el estado psicosocial del paciente. La decisión de controlar cualquier síntoma crónico, especialmente el dolor, mediante la administración repetida de un opioide debe tomarse con cuidado.
La exposición crónica a un agonista opioide generalmente conduce a una reducción en la eficacia de otros agonistas opioides. El grado de tolerancia puede ser notable. Por ejemplo, 10 mg de un opioide oral (como la morfina) se considera una dosis alta para un individuo que no ha recibido tratamiento previo, mientras que 100 mg IV pueden producir sólo una sedación menor en un individuo gravemente tolerante.

Usos terapéuticos no analgésicos de los opioides.

La morfina se usa para aliviar la disnea de la insuficiencia ventricular izquierda aguda y el edema pulmonar; la respuesta del paciente a la morfina intravenosa puede ser dramática. El mecanismo que subyace a este alivio pronunciado no está claro.
Las dosis elevadas de opioides, especialmente de fentanilo y sufentanilo, se usan en gran medida como agentes anestésicos primarios en muchos procedimientos quirúrgicos. Tienen poderosos efectos “ahorradores de MAC”; por ejemplo, reducen las concentraciones de anestésicos inhalados que, de lo contrario, se necesitarían para producir una profundidad anestésica adecuada.

En este video puedes encontrar más información: