Farmacoterapia De La Epilepsia

Las epilepsias son trastornos comunes y frecuentemente devastadores,que afectan a cerca de 2.5 millones de personas sólo en Estados Unidos. Se han identificado más de 40 formas distintas de epilepsia. A menudo las convulsiones causan un deterioro transitorio de la conciencia, provocan
riesgos a la integridad física del individuo, y suelen afectar el acceso  a la educación y el empleo.
Los mecanismos de acción de los ASD se agrupan en las siguientes categorías principales:
1. Modulación de los canales de cationes (Na+, K+, Ca2+). Esto puede incluir la prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regulados por voltaje, la modulación positiva de los canales de K+ y la inhibición de los canales de Ca2+.
2. Mejora de la neurotransmisión de GABA a través de acciones sobre los receptores de GABAA, la modulación del metabolismo de GABA y la inhibición de la recaptación de GABA en la terminal sináptica.
3. Modulación de la liberación sináptica a través de acciones sobre la proteína vesicular sináptica SV2A, o canales Ca2+ que contienen la subunidad α2δ.
4. Disminución de la excitación sináptica mediada por receptores ionotrópicos
de glutamato (p. ej., receptores AMPA).

Antes de continuar con la información acá te dejo la fuente de nuestra información el libro de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica 13a edición Cap. 17.

El término convulsión se refiere a una alteración transitoria de la conducta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de poblaciones de neuronas cerebrales. El término epilepsia se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impredecible
de convulsiones. Las convulsiones pueden ser provocadas (es decir, por agentes químicos o estimulación eléctrica) o no provocadas; la condición de epilepsia denota la aparición de convulsiones espontáneas no provocadas. Aunque los agentes en uso clínico actual inhiben las convulsiones, no hay certeza sobre si alguno de ellos previene el desarrollo de la epilepsia (epileptogénesis).
En este vídeo puedes profundizar más sobre las epilepsias:

Clasificación De Las Convulsiones Epilépticas

Epilepsias De Inicio Generalizado: Crisis De Ausencia

A diferencia de las convulsiones focales, que surgen de regiones localizadas del cerebro, las crisis de inicio generalizado surgen del disparo recíproco del tálamo y la corteza cerebral.

Entre las diversas formas de convulsiones generalizadas, las crisis de ausencia se han estudiado más intensamente. La sorprendente sincronía en la apariencia de descargas generalizadas de convulsiones en áreas extensas de neocorteza condujo a la idea de que una estructura en el tálamo o tallo cerebral (el “centroencéfalo”) sincronizaba estas descargas convulsivas. El enfoque hacia el tálamo surgió de la demostración de que la estimulación de baja frecuencia de las estructuras talámicas de la línea media desencadenó en la corteza ritmos de EEG similares a las descargas de pico y ondas características de las crisis de ausencia. Los registros de electrodos intracerebrales en humanos demostraron posteriormente la presencia de afectación talámica y neocortical en la descarga de pico y ondas de las crisis de ausencia.

Genética De Las Epilepsias

Las causas genéticas contribuyen a una gran diversidad de epilepsias humanas. Las causas genéticas son las únicas responsables de formas raras heredadas de manera autosómica dominante o autosómica recesiva. Las causas genéticas también son principalmente responsables de formas más comunes como el síndrome de Dravet, JME, o epilepsia de ausencia infantil, la mayoría de las cuales es probable debido a la herencia de dos o más genes de susceptibilidad. Los determinantes genéticos también pueden contribuir a un cierto grado de riesgo para las epilepsias causadas por lesión de la corteza cerebral.

El primer ASD fue el bromuro, que se usó a fines del siglo xix. El fenobarbital
fue el primer agente orgánico sintético reconocido por tener actividad anticonvulsiva. Su utilidad, sin embargo, se limitó a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, a las convulsiones focales. No tuvo ningún efecto en las crisis de ausencia. Merritt y Putnam desarrollaron la prueba de electroconvulsión en animales de experimentación para examinar los agentes químicos en busca de la eficacia anticonvulsiva; durante el cribado de una variedad de fármacos,
descubrieron que la difenilhidantoína (más tarde renombrada fenitoína)
suprimía las convulsiones en ausencia de efectos sedantes.
El ASD ideal suprimiría todas las convulsiones sin causar ningún efecto
adverso. Desafortunadamente, los medicamentos utilizados en la actualidad
no sólo no controlan la actividad convulsiva en más o menos un tercio de los pacientes, sino que frecuentemente causan efectos adversos no deseados que varían en intensidad desde la alteración mínima del CNS hasta la muerte por anemia aplásica o insuficiencia hepática.
La fenitoína es efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico-clónicas, pero no para las crisis de ausencia. La fenitoína oral está indicada para el control de las convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales, y para la prevención y el tratamiento de las crisis epilépticas que ocurren durante o después de la neurocirugía.

La fenitoína limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción provocados por una despolarización sostenida de las neuronas de la médula espinal de los ratones mantenida in vitro. Este efecto está mediado por la desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de Na+ activados por voltaje tras la inactivación, una acción que es a la vez el voltaje (mayor efecto si la membrana se despolariza) y dependiente del uso.
La fenitoína está disponible en dos tipos de formulaciones orales que difieren en su farmacocinética: formas de liberación rápida y formas de liberación prolongada. La dosificación una vez al día es posible sólo con las formulaciones de liberación prolongada, y debido a las diferencias en la disolución y otros factores dependientes de la formulación, el nivel de fenitoína en plasma puede variar cuando se cambia de una formulación a otra. La confusión también puede surgir porque las diferentes formulaciones pueden incluir fenitoína o fenitoína sódica.
Los efectos tóxicos de la fenitoína dependen de la vía de administración, la duración de la exposición y la dosis. Cuando la fosfenitoína, el profármaco soluble en agua, se administra por vía intravenosa a un ritmo excesivo en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son las arritmias cardiacas con o sin hipotensión, y la depresión del CNS.
El clonazepam es útil en la terapia de las crisis de ausencia y de las convulsiones mioclónicas en los niños. Sin embargo, la tolerancia a sus efecto anticonvulsivos usualmente se desarrolla después de 1-6 meses de administración, después de lo cual algunos pacientes ya no responderán a ninguna dosis de clonazepam.
El fenobarbital fue el primer agente efectivo anticonvulsivo orgánico. Tiene una toxicidad relativamente baja, es económico y sigue siendo uno de los fármacos anticonvulsivos más eficaces y ampliamente utilizados.La absorción oral de fenobarbital es completa pero algo lenta; las concentraciones pico en plasma ocurren varias horas después de una sola dosis.
El fenobarbital es un agente eficaz para convulsiones tónico-clónico generalizadas, focal-a-bilateral tónico-clónicas, tónico-clónicas de inicio desconocido (generalizada tónico-clónica) y focales. Su eficacia, baja toxicidad y bajo costo lo convierten en un agente importante para este tipo de epilepsia. Sin embargo, sus efectos sedantes y su tendencia a alterar el comportamiento en los niños han reducido su uso como agente primario.
No es efectivo para crisis de ausencia.
La carbamazepina se considera un fármaco primario para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, focales-a-bilaterales tónico-clónicas, tónico-clónicas de inicio desconocido (tónico-clónico generalizado) y focales. También se usa para el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
La carbamazepina está químicamente relacionada con los antidepresivos tricíclicos. Es un derivado de iminostilbene con un grupo carbamil en la posición 5; este grupo es esencial para una potente actividad anticonvulsiva.
La carbamazepina es útil en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas, tanto focales como focales con estados de conciencia alterados. La intoxicación aguda con carbamazepina puede rovocar estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria.
La acetazolamida, el prototipo de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, Aunque a veces es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad está limitada por el rápido desarrollo de la tolerancia. Los efectos adversos son mínimos cuando se usa en dosis moderadas por periodos limitados.
La ezogabina es el primero en su clase como abridor del canal K+, y se conoce como retigabina en Estados Unidos. La ezogabina potencia las corrientes de K+ transmembrana mediadas por la familia de canales iónicos KCNQ.
El felbamato no está indicado como terapia de primera línea para ningún tipo de actividad convulsiva. Por el contrario, el felbamato está aprobado por la FDA para ataques focales en pacientes que han respondido inadecuadamente a ASD alternativos y en pacientes para quienes la gravedad
de su epilepsia supera el riesgo sustancial de anemia aplásica inducida por medicamentos o insuficiencia hepática. El potencial de tales efectos adversos graves, y potencialmente mortales, ha limitado la utilidad clínica del felbamato. Las concentraciones clínicamente relevantes de felbamato inhiben las respuestas estimuladas por NMDA y potencian las respuestas estimuladas por GABA en todas las neuronas registradas con pinzas de voltaje.
La gabapentina y la pregabalina son ASD que consisten en una molécula de GABA con unión covalente a un anillo de ciclohexano lipofílico y a isobutano, respectivamente. La gabapentina fue diseñada para ser un agonista de GABA activo, con alta solubilidad en lípidos destinada a facilitar
su transferencia a través de la barrera hematoencefálica; el mecanismo real de acción es notablemente diferente.
La gabapentina inhibe la extensión del limbo tónico posterior en el modelo de convulsión de electrochoque. Curiosamente, la gabapentina también inhibe las convulsiones clónicas inducidas por el pentilenetetrazol. Su eficacia en ambas pruebas es similar a la del valproato, y la distingue
de la fenitoína y la carbamazepina.

Principios Generales Y Elección De Medicamentos Para La Terapia Contra Las Epilepsias

El diagnóstico precoz y el tratamiento de los trastornos convulsivos con un solo agente apropiado ofrecen la mejor perspectiva de lograr periodos prolongados sin crisis y sin riesgo de toxicidad. Debería hacerse un intento para determinar la causa de la epilepsia con la esperanza de descubrir una lesión susceptible de reparación, ya sea estructural o metabólica. Los medicamentos comúnmente usados para distintos tipos de convulsiones.

Para terminar te dejo este grandioso vídeo resumiendo y complementando esta publicación.